长寿基因的长寿基因研究史

1. 长寿基因的长寿基因研究史

美国对芽殖酵母和线虫的基因分析美国科学家通过对芽殖酵母和线虫的基因分析，鉴别出两种生物共有的25个负责调控寿命长短的基因。美国华盛顿大学等机构的科学家2008年3月13日在《基因组研究》杂志上报告说，在这25个“长寿基因”中，至少15个在人的基因组内存在相似版本。这意味着，科学家有可能借此锁定人体内的基因目标，研究如何减缓人的衰老过程，治疗衰老引发的相关疾病。研究小组人员介绍说，他们选择了单细胞芽殖酵母和秀丽隐杆线虫为基因分析对象，二者都是衰老研究领域常用的模型生物。从进化史来看，这两种生物之间相距大概有15亿年，如此悬殊的进化差距比小毛虫和人之间的进化距离还要大。正因如此，从这两种生物体内鉴别出共同拥有的与寿命相关的基因才显得意义重大。另外，人的基因组内也有十几个类似基因存在，这表明，类似基因很可能也能调控人的寿命。华盛顿大学生物化学家布赖恩·肯尼迪说，他们希望将来通过基因工程方法调控人体内的“长寿基因”，不仅延长人的预期寿命，还能延长“健康寿命”，也就是人的生命中身体健康、不受衰老引起的疾病影响的时间段。人类的寿命与基因有关人类的寿命与基因有关，体内有多个基因主宰着人的生命长短。那些在恶劣环境下控制机体防御功能的基因，能够显著地改善多种生物的健康状况并且延长其寿命。利用长寿基因的影响力，可以改变人类的生命进程：不让生长和活力因为年老的衰退而却步；使人能够在70岁、90岁乃至100多岁时，仍然持他50岁时的蓬勃朝气。科学家们曾经认为老化不仅仅是一个衰退的过程，而是生物体的遗传性程序化发育(genetically programmeddevelopment)的积极延续。个体一旦成熟，“衰老基因”(aging gene)就开始将该个体导向死亡。但这种观点已经不再为人们所相信了，现在人们普遍认同：衰老其实只是由于身体的正常防卫及修复机制随时间流逝而衰退导致的。然而，研究者发现，有一个基因家族与生物体的应激耐受性有关，它们能够加强各个年龄段生物体的自身防卫及修复活性。这些基因通过优化身体的生存机能，最大程度地提高个体渡过困境的几率。如果这些基因处于激活状态的时间足够长，那么还能显著地增进生物体的健康，并延长寿命。其实，这个基因家族就是那些与衰老基因相对立的长寿基因(longevity gene)。人们对SIR2基因的认识最多作为首先被确认的长寿基因之一，人们对SIR2基因的认识最多，对长寿基因的研究，让人们看到基因的生存调控机制如何延长寿命，以及如何增进健康。而且越来越多的迹象表明，SIR2基因很可能就是这个机制中的重要调控基因。在寻找引发酵母菌细胞个体衰老的原因时，第一次发现：SIR2基因是长寿基因。当时，我们曾设想这种简单生物体的衰老可能是由某种单一基因所控制，并认为对酵母菌寿命的了解，或许会帮助我们理解人类的衰老过程。而这在当时很多人看来，这些观念是极其荒谬的。酵母菌的衰老程度，是以母细胞在死亡之前分裂产生子细胞的次数来衡量的。酵母菌细胞的寿命，通常在分裂20次左右。早在20世纪90年代就有报道指出，发现蠕虫和果蝇体内的FOXO3A基因与其衰老过程有密切的关系。从这以后，FOXO3A基因就成为了衰老遗传研究领域中一个非常引人瞩目的元素。也正是因为这样，德国基尔大学临床分子生物学研究团队长期以来都一直努力致力于对这种基因在人类体内变异形态的研究工作。

2. 长寿基因的研究进展

一、心血管疾病相关基因心血管疾病是影响中老年人群寿命中很重要的疾病。目前关于它的研究都集中在脂代谢方面。1 、载脂蛋白E(ApoE) ApoE是唯一拥有共同变体基因表达的蛋白质，并认为其与长寿有关。它有2，3，4三种亚型，由不同的等位基因编码，并与特异的脂蛋白受体作用改变血循环中胆固醇的水平。Christensen等发现ApoE4不仅是患心血管疾病和阿尔茨海默病的高危因素，也是患者暴露于高危环境后更易受其他疾病损坏的载体，比如脑外伤后携带它的患者更易患慢性脑损伤，外周动脉粥样硬化糖尿病衰退期的患者如果携带它更易有认知上的障碍。2、 胆固醇酯转化蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP) CETP调节胆固醇酯的逆向转运和高密度脂蛋白(HDL)水平，高水平的低密度脂蛋白(LDL)和低水平的HDL是心血管疾病的高危因素。实验动物模型表明，在鼠中可以表达的CETP如果在鼠中不表达，这样的小鼠就会有高脂血症、心血管病和低存活率，该发现使CETP基因成为人类老化的关键候选基因。最近Barzilai发现，CETP基因的一个共同功能变异体同合子VV的相对频率在接近100岁的考察对象中密集度为25%，而在大约年轻30岁的人群中仅为8%。他们进一步发现CETP VV 基因型与低水平CETP和高水平LDL有关。而HDL可以降低高血压、心血管疾病和与衰老有关的代谢疾病的发生率。他们还发现高HDL水平和大的HDL颗粒可以保护认知功能，阻止因年龄的增长而产生的功能性降低，这表明HDL在保护由于老化引起的认知下降时作用比LDL更大。实际上，增高的HDL 水平(与70岁对象的颗粒大小有关)可能防止阿尔茨海默病和其他形式的痴呆。这些研究也间接证明了CETP基因作为长寿基因的可能性。3 、微粒体甘油三酯转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP) 最近对两组独立的高加索长寿人群样本分析，发现MTP基因中的一个SNP在这种人群中呈高表达，MTP基因的这种变化之所以改变人类寿命，是它参与了脂类代谢的结果。但同样的结果却无法在美国人群中重复。除了脂代谢方面的研究，长寿相关基因在其他方面也有所发现，比如血管紧张素转化酶。Forero〔13〕在高加索样本不同年龄人群中发现它的突变基因型在老年人中的频率降低，而在女性中常见。另外，Listi等发现连接蛋白371019T等位基因的变异与冠状血管疾病和心肌梗死有关，在长寿人群中低表达，但在相关疾病的对照中高表达，而在年龄相关正常人的对照中则是中等水平。这些都证明了长寿基因的存在和重要作用。二、免疫系统相关基因在对不同国家人群作比较之后，发现白介素，干扰素(INF)这些长寿相关因子拥有人种特异性成分。受人种特异性基因池和基因环境相互作用的影响，它们所起的作用是增强存活能力，但并不能保证长寿。1、 IL?10和肿瘤坏死因子α(TNFα)基因与长寿的关系 IL?10基因的促进区1082G?A突变对男性的长寿起很大作用，这是Lio在研究IL10或与TNFα促进区3082AG突变相互作用时发现的。IL10的作用是限制并终止炎症反应，TNF?α决定局部或系统炎症的程度、时间和效力。关于这两个细胞因子作用效果的研究很多，一般认为它们在宿主对待病原菌时起很重要的作用。但当IL10和TNFα表达量过多时又会引起自身免疫性炎症反应。研究者预言高表达的IL?10和低表达的TNF?α可以起到预防老年性疾病的作用。在研究者所做的有关老化的实验对象中发现，抗炎性基因型由于其慢性促炎性反应的作用可能在生命晚期发挥很大作用。这种他们称为“炎性老化”的现象在男性中出现的比率高，这也就可以解释实验对象中老年男性的表达量高的现象,而且它说明炎性标记可以预测相应老年组中的功能损坏和死亡，并且持续的炎性状态预示着它们可能参与到老年相关慢性疾病的致病机制中。2、 IL6基因与长寿 Hurme发现IL6因子参与了长寿遗传的调控，在对表达它的基因进行多态性分析时还发现174G/C的SNP型在老年与年轻人的比较中有显著差异，并且174G型的人群更易长寿，但这种效应在女性中常见。这也就证明了炎性因子的数量与老年人的寿命呈负相关，并且表达这些因子的基因可能与长寿的遗传有一定关系。3、 地中海热蛋白(Mediterranean fever protein，MEFP)与长寿 一些研究表明，携带炎性疾病易感基因的人群长寿几率很小，促炎性疾病基因型对心血管疾病来说是高危因素，而且发现通过抗炎治疗有助于长寿。Grimaldi等对MEFP基因的M694V (A2080G),M694I (G2082A)和V726A (T2177C)三种突变型进行了分析，发现只有 M694V突变型在所研究的人群中出现，而这种突变型在地中海人群中出现最频繁，而且身患炎症并同时携带MEFP 突变型的患者似乎更易患更严重的疾病,但它的突变并不增加患动脉粥样硬化的易感性而是可能影响它患病后的严重程度和复杂性。三、代谢相关途径基因基因对代谢相关途径的调控发挥很重要的作用，而这些途径包括胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF1)信号途径，线粒体电子传递信号途径，饮食调控限制机制途径等。并且对这些激素途径的抑制可提高寿命和延缓年龄相关性功能降低。1、胰岛素/胰岛素样生长因子受体通路(dauer formation pathway，daf pathway) Halaschek?Wiener等通过与正常模型对比，发现在C.elegans(一种线虫，作为一种成熟的模式系统用于研究与生长,生殖及老化等相关的基因功能)中的daf突变型是低代谢的，它表现在生物合成和分解代谢活性方面。daf?2突变型确实在生命周期中表达低水平的与代谢有关的转录物。实验中发现daf?2突变型和正常对照组的比较，生命周期延长，死亡发作延缓。2、胰岛素/胰岛素样生长因子1信号途径 van Heemst发现这条途径活性的降低与女性长寿有关。在分析基因多态性时发现这条信号通路的组成部分生长因子1的多态性对提高女性寿命所起的作用最大，并且这种多态性的出现与低体重有一定关系。从以上研究可以发现，这条通路轴的调节可以在生物学上决定性别，而这可以解释在实验中发现的性别差异。

3. 长寿真的有基因吗？

确实有这方面的因素，但后天的环境、饮食等也不可小觑。

4. 人有长寿基因吗？

首先，一个人的长寿与否，是由内和外两方面综合决定的，内在的就是受遗传和表观遗传调控的衰老机制，外在的则是环境中的潜在因素。在这里我们只谈基因学的原因。要去找出这样一部分的基因，会有两种方法，第一，最便捷也是最直接的方法，就是用从大样本量的全基因组测序结果去分析。通过比较长寿和非长寿人群的基因组景观图(Genomic Landscape)，找出其中有显著差异的基因；第二，是从衰老机制和信号通路去做理论推测，找出执行某些功能的基因。就第一种方法而言，获取大样本量的测序数据是一大障碍。在2015年的Nature Communication，发表了一项由多方合作的衰老基因学研究。他们做了一个大规模的Meta分析，对14983个人的全血的基因组测序结果进行了基因区别表达的分析，找出了600个与衰老正相关，以及897个与衰老负相关的基因。这1497个基因中，很大一部分的基因功能以及被人类所熟知（例如MYC， LEF1等），但是也有相当一部分衰老相关基因的发现也是全新的（例如CCDC34，DOCK10等），由于这是一项由大规模人体样本测序的研究，它相当有说服力。为了找出这些基因所调控的生物学功能网络，他们由对这个基因列表进行了通路分析(Pathway Analysis). 结果见下图。在和衰老负相关的897个基因中，它们主要可以划分为5个功能集合：核酸代谢，核糖体功能，DNA复制与修复，线粒体代谢，免疫功能。而在于衰老成正相关的600个基因中，主要可以划分为：免疫，细胞骨架形成，脂肪酸和过氧化物酶体代谢，溶酶体代谢和糖胺聚糖的降解。当然，我们也可以去进行理论上的推测，由目前已知的衰老的机制通路去找寻相关的基因。从信号通路上去找，之前的研究已经从各种模式动物身上找出了IGF-1, PI3K, TOR, MAPK, AMPk, PK, NF-kB, TGF-β, NOTCH, WNT 等信号通路对长寿的影响，这些通路主要调控了能量均衡，细胞可塑性以及生物稳态的维持等，这这些信号通路中的重要调控因子，理论上都可以认为是与长寿相关的基因。例如研究最多的IGF-1通路，在正常环境中，它可以通过调控PI3K，AKT的活性来影响细胞的增殖，在不良环境中，它又可以通过调控FOXO转录因子的活性来减少应激反应的毒性积累最后，值得一提的是，衰老还是与表观遗传学调控息息相关的一个过程。宾大的Shelley L. Berger就在2016年的一篇Cell综述里面总结了衰老的七个表观遗传学表现.组蛋白的流失；.表观遗传对激活和失活的平衡被打破；转录改变；.异染色质的失衡；.细胞核核层的破裂； 全局的低甲基化和个别位置的过甲基化；. 染色质重组。而决定人表观遗传稳定性的调控因素，也可以认为是一个可遗传的长寿原因。例如组蛋白甲基化转移酶的水平高度，可以直接决定整个染色质的被摄取率，从而决定整个基因组的转录活性。总而言之，基因的调控无处不在，更不用说是长寿这样一类研究比较充分的方向，这里的回答也是片面地提了几个点。但是在我们了解这些“长寿基因”调控衰老机制的同时，也要意识到每个人的基因组都是独一无二的，有很多问题并非用笼统的医学研究就可以解决。

5. 长寿老人有长寿基因吗？

科学家们在不断预测人类的寿命极限：120、150……甚至有美国科学家预测本世纪末我们能活到200岁。这些预测，让很多人产生了这样的疑问：到底人类能活多久？怎样才能长寿？带着这些问题，本报记者采访了国内外的科学家及研究机构，对世界长寿研究的最新进展做了初步了解。
一般认为，人类的自然寿命在100岁以上是确切无疑的。人的寿命，主要通过内外两大因素实现。内因是基因，外因是环境和生活习惯。
内因：基因研究逐渐明朗
长寿研究近百年来才开始科学化；近10年来，长寿研究逐步取得突破。德国科学家用15年的时间，调查了576名百岁老人，结果发现，他们的父母死亡时的平均年龄比一般人多9—10岁。因此，科学家们认为，长寿的遗传因素非常重要。他说，目前，长寿研究已成为一个跨领域、发展迅速的研究科目。在欧洲科学家看来，衰老是一种多基因的复合调控过程，表现为染色体端粒长度改变、DNA损伤、DNA甲基化和细胞氧化等。这些因素综合作用，影响了寿命的长短。
当前，科学家研究的重点主要集中在两方面：一是寻找“长寿基因”。专家们主要谈到了两个研究方向。一是“4号染色体”。欧洲科学家认为，“4号染色体”上有长寿基因，如果能发明出刺激长寿基因的药物，就能减缓人类衰老的速度。在国内，科学家们也在做同样的研究。从2004年开始，他们在对广西巴马的长寿老人进行研究时发现，这些老人的4号染色体上可能存在长寿遗传基因。接下来，他们计划用2—3年的时间找到这些基因，并且研究它们的具体生理功能。如果成功的话，对整个中国人群都有借鉴意义。
二是载脂蛋白E。这种基因分为2、3、4三种亚型，其中2型和3型均能延迟发病年龄，降低发病率，促进寿命增长。法国和意大利等国的科学家普遍认为，主要是载脂蛋白E2基因在对人的寿命起延长作用；在中国，杨泽教授等科学家通过研究发现，长寿老人体内的载脂蛋白E3比较多，占到了80%—90%的比例，这也是巴马长寿老人的遗传标志。如何刺激它们更好地发挥作用，将是科学家们下一步的工作重点。

6. 关于长寿研究有哪些？

关于长寿研究有所突破的谈论只不过是一种充满希望的谈论而已。老年病学研究所能达到的目标，应当是合理地适当投入到关于衰老机制的课题研究，和防止或者推迟许多老年病的可能性，使我们能够在整个成年期的生活更加美满，更有活力。尽管我们对我们可以使寿命得到明显的延长感到悲观。我们承认科学史上有不少在成功之前曾经有某些自信的科学家论证过这种成功是不可能的。而且我们十分清楚，自然选择在不多的几百万年时间里已经大大地延长了我们人类的寿命。所以我们不是要求老年病学家放弃延长寿命的努力，而是要求他们在进化论学说的指导下进行研究。
我们还注意到对科学能够完成的任务的悲观估计也常常有实际意义。它们提供了哲学家E.T.魏塔克所说的“无效原理”。因为有这种悲观的论点，工程师不再去设计永动机，化学家不再试图把铅变成金子。如果老年学家不再去寻找某个单一的，可加控制的衰老原因企图返老还童，那么他们的努力将被证明对人类的美好生活更加有贡献。
医生常常要做更多近期效益的考虑。85岁以上的人口所占比例要比整个人口增长的速度快6倍。就在刚刚过去的30年间，美国人口的平均寿命已经从69.7岁增加到75.2岁。医疗保健投资中的四分之一以上的资金是花在病人临终前的生命上。估计在下一个20年内，老年护理床位的需求还要增加四倍。医学的重点已经从儿童和青年人的急性病转移到老年人的慢性病方面。本来打算做一个用抗生素治疗肺炎和进行英雄式的外科手术的医生突然发现他面临的工作是监视高血压，评估记忆障碍和去缓解慢性心脏病的症状。这些医生和他们的病人中还有许多把衰老当作一种疾病的人。我们深信，关于衰老在进化中来源的知识将具有深远的影响。
我们如何看待自己生命的观点也可能发生变化。有的人可能在知道衰老是青年时期活力的代价而感到安慰。在知道不大可能出现能够把生命无限延长的医学进步之后既可能心安理得也可能失望。但是这可以让我们从研究能够把人类从衰老中挽救出来的药丸、保健食品和体育锻炼的无效劳动中解放出来，而是去研究怎样使我们在各个年龄阶段，包括老年时期过一种充满活力的生活。长生不老的幻想将被生活得更美好更丰富的实际所取代。

7. 长寿基因的发现过程

德国基尔大学医学院的一项调查德国基尔大学医学院的一项调查表明，人体DNA中存在一种名为“FOXO3A”的基因能够助人长寿，而与年轻人相比，这种基因存在于百岁老人体内的情况更加普遍。研究人员在比较了大量德国百岁老人和年轻人的DNA样本后还发现，FOXO3A基因发挥的作用覆盖各种不同人种。基尔大学在一份公报中指出，2008年9月，一个由布拉德利·威尔科克斯博士带领的美国研究小组曾在《美国国家科学研究院学报》上发表一份研究报告，指出这种“长寿基因” 在95岁以上、具有日本血统的美国人体内也普遍存在。定期接受健康检查的日裔美国男性布拉德利·威利克斯博士及其同事研究了一群定期接受健康检查的日裔美国男性。科学家筛查了受试者的DNA，把重点放在胰岛素路径的5个基因上。他们计算了每个基因的三个位置上出现的DNA碱基。FOXO3A基因上的一个位置特别突出。在组成了DNA的4种碱基（A、T、C、G）中，大多数受试者在一对染色体的FOXO3A基因位置上拥有的是胸腺嘧啶（T）。但是鸟嘌呤（G）取代了胸腺嘧啶（T）的受试者在当初健康检查的时候健康状况更好。但研究发现20年后，在最终到达了98岁平均年龄的男性组中鸟嘌呤（G）出现的频率更高。科学家在这些老年人中的许多人身上发现了有两个G（GG）的等位基因，他们认为这可能是这些人在老龄时非常健康的原因。确定了当FOXO3A基因在DNA上时此外，这项研究还确定了当FOXO3A基因在DNA上的一个含氮碱基上出现时，人健康地活到90岁的几率就会更高。基尔大学的研究报告指出，德国研究人员在将1762名百岁及90岁以上的德国长寿老人的DNA样本与年轻人的DNA样本进行比较后确认了威尔科克斯的研究结果。这项研究的负责人阿尔穆特·内贝尔表示，他们的调查结果能够消除此前人们有关FOXO3A基因与长寿之间是否存在紧密联系的所有疑问。此外，日本人和欧洲人之间存在遗传差异，却能在两个人种体内发现同样的“长寿基因”，使得这项研究更是意义非凡。内贝尔指出：“我们可以得出结论认为，这个基因很可能是让全球人类长寿的关键因素。”临床分子生物学院研究所教授发现基尔大学临床分子生物学院研究所教授弗里德里克·弗拉切巴特指出，这项研究的最大难点是如何找到大批长寿人群，尤其是百岁以上老人的DNA样本。因为有趣的是，与95岁老人相比，这种基因的遗传作用在百岁以上的老人身上更加明显。这项研究得到了德国石勒苏益格-荷尔施泰因-伯根生物样品库的帮助，这里保存着660份百岁老人的DNA样本，是世界上最大的长寿人群DNA样本收藏库之一。在对大量的资料进行研究后，基尔大学科学家证实FOXO3A基因的作用不分地区和性别，对世界各地的男性和女性都能发挥作用。这就意味着在未来，人类也许可以通过基因手段来控制衰老的过程。台湾阳明大学研究团队声称2010年05月03日,台湾阳明大学研究团队声称找到调控寿命长短的Cisd2基因，进一步利用基因转殖技术，提升长寿基因蛋白的量，使实验中的小鼠存活达36个月，较一般老鼠增加1.4倍，相当于人类的110岁。更重要的是，这些“长寿鼠”仍精力充沛毫无老态。未来若能找出补充Cisd2基因的物质，人类也可望长生不老、永保青青。

8. 长寿基因在人的寿命中其关键作用，这是真的吗？

长寿基因在的确影响着人的寿命，但是并不是起决定性作用的，人究竟能活多长是基因、生活习惯、生存环境、医疗水平等多种因素共同决定的，基因只占相当低的比重。

长寿基因的确存在科学界曾对年过百岁的长寿人群中做过一项调查，发现他们的4号染色体中含有数个防疾病基因，这或许是他们可以长命百岁的重要原因，这些遗传因子是否会对人的寿命直接造成影响，目前尚无定论，但是它们对预防老化的确起到了重要作用，因此或许可以称它们为长寿基因。
从遗传学上我们也能找到长寿基因存在的例证，一般出现长寿老人的家庭，子女的寿命往也更长，反之一些家庭存在家庭成员寿命普遍偏短的情况。

外部因素的影响俗话说生死有命，长寿基因的存在或许验证了这句俗话，但是对于大多数人而言，自己的DNA中并没有长寿基因，也不存在折寿基因，一个普通人的寿命长短基因起到的作用少之又少，这时外部因素无疑更为重要。
外部因素包括营养的摄入、医疗水平的高低、生活习惯如何等各个方面。医疗水平越高，人体摄入越均衡，人的寿命自然就会越高，这从我国不断提升的人均寿命就能看出。清末明初之际，我国的人均寿命不足40岁，而现在这个数字已经来到了77岁。随着医疗技术不断的提高，以及收入增加带来的饮食条件的优化，人的寿命自然水涨船高。

而现在却常常出现年前人猝死的情况，这就和生活习惯有直接关系了，熬夜、作息不规律、精神压力过大、抽烟酗酒等不良习惯对我们的健康损耗极大，即便是拥有长寿基因，没有良好的生活习惯也很难长寿。